阿尔茨海默病相关的淀粉样纤维，竟在精子里当起了搬运工

说到淀粉样纤维，多数人第一反应是阿尔茨海默病、帕金森病——脑子里那些甩不掉的有害沉积物。但一项新研究提示，这类结构在人体里还有别的差事：在精液中，它们可能负责把RNA送进精子。 这项研究发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上。哥伦比亚大学祖克曼研究所的结构生物学家安东尼·菲茨帕特里克（Anthony Fitzpatrick）和生理学家威廉·马伦（William Mallen）与同事一起，追踪了这些纤维如何与RNA结合、进入精子，并在受精后把货物送到小鼠胚胎里。 "这是很野的生物学，"菲茨帕特里克说。"淀粉样结构最常被当作阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病的标志，但它们在全身都有功能性角色，而且总在意想不到的地方冒出来。" 需要先厘清一个概念：淀粉样描述的是蛋白质聚集成纤维时采取的排列方式，而不是某一种特定蛋白。这次研究的纤维，由精液中发现的一种蛋白质片段搭建，和阿尔茨海默病里堆积的那些蛋白质并不是一回事。在健康男性的精液中，它们在细胞外形成，也能被重新拆开。 RNA分子里，有些携带制造蛋白质的指令，有些参与调节基因活动——这让"货物"在早期发育中有了潜在角色。研究团队把目光锁定在前列腺产生的一种酶的小片段上，这种酶叫前列腺酸性磷酸酶（PAP）。片段带正电，RNA带负电。在实验室里把两者混合，它们会绑在一起形成微小液滴，再发展成含RNA的纤维。 单独放着时，PAP片段老老实实待在溶液里；加入RNA后，它们被拉到一起，组装成纤维的速度也加快了。这是第一个意外：RNA参与搭建了运送自己的载体。 "货物在帮忙建造运送它的车，"菲茨帕特里克对ScienceAlert说。 在人精液中，团队也在含淀粉样纤维的组分里找到了小RNA分子，其中不少可识别的序列是转运RNA的片段——这类分子通常参与蛋白质组装。 但"纤维旁边有RNA"不等于"纤维能进精子"。在某些成像条件下，贴在细胞表面的纤维和待在细胞内部的纤维看起来可能差不多。研究人员给实验室制造的纤维挂上微小金颗粒作为标记，并用牛精子做精细成像，因为牛精子细胞相对较大。一种能为冷冻细胞构建三维图像的技术——冷冻电子断层扫描——显示，带标记的纤维确实出现在精子内部。 "在精子细胞里看到那些淀粉样纤维，对我来说太不寻常了，"马伦说。"我们此前的其他实验里有过苗头，但真正看到的时候还是被震住了。" 额外的电子显微镜和活细胞成像支持了这一发现。另外的实验显示，人和小鼠的精子也能摄取这些纤维。 "第二个意外是，看着精子把那些纤维整根吞进去，再运到细胞深处——沿着尾巴、穿过中段、一路送到头部，"菲茨帕特里克说。 旅程在小鼠精子和卵子的实验室受精实验中继续。受精前，团队让精子接触由人PAP片段制成的纤维，这些人类蛋白质片段随后也出现在了形成的两细胞小鼠胚胎中。为了追踪RNA货物，研究人员给纤维装载了含较重碳、氮原子的RNA，再用按质量区分分子的技术追踪标记。有纤维在场时，更多标记RNA抵达了胚胎。 这些被送进去的RNA能不能干活？团队用携带绿色发光蛋白指令的RNA做了测试，这个蛋白相当于"指令已被使用"的标记。结果，与没有纤维、只给同样RNA的精子所形成的胚胎相比，有纤维参与的胚胎里该蛋白含量至少高出十倍。 另有实验室测试显示，一种叫簇集素（clusterin）的蛋白质能加速RNA从纤维上释放。簇集素也出现在胚胎中，但它在胚胎内部释放RNA时究竟扮演什么角色，还有待确认。 这些发现揭示了一条路线：RNA可以从精液出发，进入精子，再进入胚胎。理解这条路线，也可能帮研究人员设计新的RNA递送工具。 "像胰岛素抵抗这类代谢紊乱，近期有论文显示在小鼠中能通过父系传递，人们认为RNA就是途径，"马伦解释道。"弄清表观遗传相关疾病如何运作，我们就能更接近可能的治疗或预防方式。" 不过，边界也要说清楚。胚胎递送实验用的是小鼠、实验室制造的纤维和额外添加的RNA。菲茨帕特里克表示，团队尚未证明自然存在的纤维连同其常规RNA货物，是否会对胚胎产生任何改变。研究没有测试人类胚胎，也没有涉及自然受孕，不同测量方法给出的摄取估计并不一致。 纤维抵达胚胎之后会怎样，同样不清楚。 "我们不知道它们在胚胎里的下场——是被清除、留在原地，还是诱发进一步聚集，"菲茨帕特里克说。 换句话说，这是一条刚被画出来的可能路线，而不是一个已经讲完的故事。 特别